中国首个自主研发的抗癌新药“zebutini”获美国扎努布提尼(U. Zanubrutinib)批准，已获美国食品和药物管理局(FDA)批准，实现中国新药开发的“零突破”。
癌症，由于其早期难以发现、晚期难以治愈、易复发、死亡率高的特点，总是让人一提到癌症就脸色苍白。对中国病人来说，进口抗癌药物的高价对许多病人的家庭来说是无法忍受的。几代中国制药商的梦想是开发出中国人负担得起并惠及全世界患者的抗癌药物。经过多年的艰苦努力，中国的制药业现在已经做到了。
为什么泽普蒂尼会工作？百济神州依靠什么坚持下去？
80%以上的患者完全缓解
淋巴瘤，一组起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，是世界上最常见的恶性肿瘤之一。根据著名医学杂志《柳叶刀》 2018的调查数据，2012年全球淋巴恶性肿瘤发病率约为45万。目前已知的淋巴瘤有70多种，包括套细胞淋巴瘤、华氏巨噬细胞和慢性淋巴细胞白血病，其中套细胞淋巴瘤具有高度侵袭性。大多数患者在诊断时处于疾病的晚期，中位生存期仅为3至4年。患者面临多种困境，如疾病反复发作、耐药后无法获得药物、沉重的经济负担等。
在西布替尼出现之前，大多数淋巴瘤患者只能依靠第一代靶向药物“伊维替尼”进行化疗或治疗。该药物由美国强生公司引进，于2013年11月获得美国食品和药物管理局批准，并于2017年8月在中国上市。替硝唑是一类小分子药物的通称。大多数是口服药物。与化疗相比，使用小分子靶向药物的患者无需住院。
然而，伊博替尼也有许多局限性。作为西布替尼的主要发明人之一，百济神州高级副总裁兼化学研发负责人王志伟博士表示，由于患者体内伊布替利的浓度有限，癌细胞可能会逃脱药物抑制。该药物还可能抑制其他目标(基因上的一个位点)。癌症与基因突变有关。靶向药物不同于放疗和化疗的大规模杀伤。靶向药物抑制突变基因以防止癌细胞增殖和增殖)，并带来不必要的副作用，如皮疹、腹泻、心房颤动(持续性心律失常)等。特别是，淋巴瘤患者通常年龄较大，可能会停止服药，因为他们不能忍受这些副作用。"泽替尼在治疗套细胞淋巴瘤方面有了突破."作为百特神州高级副总裁兼全球研发运营生物统计学及亚太临床开发负责人，王莱用一组数据解释了这一“突破”:在中国进行的多中心二期临床试验中，接受扎布替尼治疗后复发或难治性套细胞淋巴瘤患者的总缓解率(即有效治疗的患者比例)达到84%，其中59%完全缓解(即肿瘤完全消失)。在本实验中，平均缓解时间为19.5个月，平均随访时间为18.4个月。这组来自中国的临床试验数据由于其突破性的治疗效果，已成为西布替尼获得美国食品和药物管理局加速批准的重要参考。
郑州大学附属肿瘤医院副院长宋永平参加了临床试验，向记者展示了75岁安阳淋巴瘤患者服药前后的变化。“当患者在2017年进入临床试验组时，颈部、腹股沟和腹腔出现大肿块，感觉无望。然而，服用西布替尼3天后，身体上的肿块基本消失，治疗的副作用也很小。现在病人已经服药两年多了，他的病情继续好转。他最近去旅行了。”
”单一药物治疗试验可以达到如此好的效果，允许患者免费使用新药和好药物。病人很开心，作为临床医生，我们也很开心。”朱军，北京大学肿瘤医院内科主任和淋巴瘤科主任，主持了第二阶段cl
一种创新药物就像从研发开始到最终上市的长征。一般来说，这些环节包括药物分子的发现或合成、药理学和毒理学研究、临床研究(包括1期、2期和3期临床试验)、新药上市申请和上市后研究等。
著名制药公司罗氏制药(Roche Pharmaceuticals)提供的数据显示，一种新药的研发周期平均需要12年，需要423名医学研究人员进行多达6587项科学实验，并花费700万小时的辛勤工作。在这个高风险、长期的研发过程中，新药研发的成功率不到十分之一。Zebtini只用了7年零5个月就创造了新药研发的“中国速度”。白芨神州是怎么做到的？
"我们一直相信科学。"对王来说，西布替尼和伊布替尼的根本区别在于药物的分子结构。对于创新药物，化学结构不同，疗效也完全不同。
Team希望改变伊维替尼抑制多个靶点的缺点，仅对布鲁顿酪氨酸激酶(BTK，治疗与B细胞相关的恶性血液肿瘤的重要靶点)进行特异性和长期的深度抑制，从而使药物在患者体内具有更高的浓度和更强的杀伤癌细胞的能力。同时，因为它不会抑制其他目标，药物引起的副作用也很小。
找到正确的方法并不容易。根据王来的回忆，起初每个人都不确定研究方向。后来，通过动物实验，发现这种药物的治疗效果取决于BTK，与其他靶标的抑制无关。百济神州创始人、科学咨询委员会主席王晓东说了算:尊重科学，做一个特定的BTK抑制剂。
王志伟仍然记得团队发现泽替尼分子的场景:“实验结束后，一位同事发现一种化合物非常不稳定，很难分离，每个人都花了很长时间来解决这个问题；后来，其中一个双键仍然不稳定，每个人都再次减少双键，形成单一产品。”
王志伟说，正是在许多失败的实验中，团队不断总结有用的信息和线索，并最终从合成的500多种化合物中选出候选分子。
临床试验是新药最终销售的障碍。
2014年，泽替尼首次在澳大利亚进行临床试验。自2016年7月以来，扎布替尼一直在中国的14个临床试验中心进行第二阶段关键临床试验。在本试验中，患者治疗后的高缓解率和完善的试验管理水平成为西布替尼获得批准的关键。
朱军教授和宋永平教授领导的实验中心在今年10月接受了美国食品和药物管理局的现场检查。这是中国临床实验基地首次接受美国食品和药物管理局的现场检查。结果表明，在研究材料、伦理审查、患者入组条件和药物情况方面存在“零缺陷”。
据了解，自2014年以来，全球已启动20多个临床试验，覆盖20多个国家。全世界有1600多名患者接受了扎布替尼治疗，约400名国际临床专家参与或主持了扎布替尼的临床试验。
王，这个全球临床试验系统使百济神州能够更好地“走出去”并开展全球业务。“成为中国人买得起的抗癌药物”是医学领域的一句俗语:“目标药物很贵，因为你已经买了第二种药物，而第一种药物的价格高达数十亿美元。”
据统计，一种新药的研发基金约为20亿美元。公开数据显示，2017年和2018年，百济神州公司分别在研发上投入17亿元和46亿元。
对创新药物的投资是巨大的。只有当有稳定和持续的外部政策和市场环境时，制药公司才有勇气“进入市场”，并在更长的时期内收回成本。近年来，中国不断深化药品审批制度改革和医疗保险支付制度改革，为地方新药在海上取得历史性突破创造了良好的宏观环境百济神州总经理吴肖斌
特别是2017年10月中共中央、国务院办公厅发布的《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，明确提出改革临床试验管理、加快上市审批、促进药物创新和仿制药开发等措施，极大地鼓励了地方创新，为推动中国创新药物赶超欧美发挥了巨大作用。
马军，哈尔滨血液疾病与肿瘤研究所所长，自1988年首次参加药物检查以来，见证了中国创新药物审批的进展。他举例说，就药品检验速度而言，2016年前，国家食品药品监督管理局药品检验中心完成新药审批所需时间为963天。到去年，这个数字大约是300天，减少了近三倍。“尽管与美国食品和药物管理局的批准周期相比仍有差距，但中国的进步是显而易见的。”
马军表示，近年来，中国在生物制药和细胞治疗领域已经建立了标准，但药物审查员和专家不足，因此应该组织更大的团队来迎接中国创新药物的新时代。
2018年8月和10月，百济神州分别向中国国家药品监督管理局提交了扎布替尼治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤和复发或难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤新药上市申请，均纳入优先审查渠道。如果获得批准，更多的中国患者将直接受益。
长期以来，进口抗癌药物的高价令许多中国患者难以忍受。以伊维替尼为例。2017年该药在中国上市后，一盒90片的零售价接近5万元。2018年，国家通过健康保险谈判对17种目标药物进行了大幅降价改革，其中伊维替尼在纳入健康保险后降价至约17，000元。现在在中国的一些地方，伊博替尼已经进入医疗保险的名单。医疗保险报销后，每箱价格仍需7000元左右。
“由于不同的市场条件和支付系统，泽普蒂尼在美国的定价将与在中国的定价有很大不同。”吴肖斌表示，如果扎布蒂尼获准在中国上市，公司将根据中国的实际情况和患者的支付能力进行科学计算和定价。与此同时，它将积极与健康保险局等相关政府部门沟通，制定更符合中国患者经济能力的支付方式。
“‘一百种创新药物将帮助世界，造福人民’，我们的一贯目标是成为中国人负担得起的抗癌药物。”吴肖斌说道。
彭勋文
